Безпосередньо на території сучасної Тиврівщини розташовувались поселення древнього слов’янського роду, відомого під назвою тиверців. Вважається, що крайньою східною межею розселення тиверців у 8 — 9 століттях нашої ери була межа, що проходила через містечко Тиврів. «Містечко Тиврів на Богу (давня назва річки Південний Буг), стверджував відомий український історик Михайло Грушевський, це одинока осада, що своїм іменем може вказувати на тиверців». Подібні думки лунали на археологічному з’їзді, що проходив у Києві в 1874 році. Там домінувала думка, що Тиврів стоїть на місці старовинного поселення «Тивер». Згодом тиверці увійшли до складу Київської Русі.
В історичних актах є письмова згадка про повітове містечко Тиврів. Ця згадка датується 1393 роком, коли великий князь литовський Вітовт подарував це містечко з навколишніми угіддями «землянину» Герману Дашкевичу «за вислугу». Окрім Тиврова, Дашкевич у своє володіння отримав села Дзвониху, Кліщів, Соколинці, Шендерів і Тростянець.
В кінці ХV ст. Тиврів був знищений татарами. Після відбудови якийсь час належав родині Клещовських.
В к. ХVІ ст. належав Ярошинським, біля 1590 р. містечко було внесено як посаг за Маріанною Ярошинською, яка вийшла заміж за Себастьяна Калітинського. У 17-18 ст. належало Калітинським. Міхал Калінський, прапорщик побудував домініканський костел і монастир, а 1744 р. йому було надано привілей організовувати ринки по четвергах та ярмарки.
У 1750 році Тиврів пограбували гайдамаки.
Після згасання роду Калітинських містечко знову повернулось у власність Ярошинських, причому Захаріуш Ярошинський, залишив по собі великі статки. За легендою, він був винен у смерті монаха-домініканця, за що покутував усе життя і побудував у Кам’янці-Подільському костел капуцинів.
Пізніше належало Кочубеям.
У 1892 році містечко – центр волості, налічувало 511 господарств, 2835 мешканців, з них 987 юдеїв, 2 церкви, парафіяльний костел, синагогу та юдейський дім молитви, школу, 4 водяних млина, гуральню, цегельню, 17 крамниць, 32 ремісника, аптеку, поштову станцію, паромну переправу через Буг, 26 ярмарок на рік.
Парафія РКЦ налічувала 1808 вірних.
Тиврів згадується як місце де складала іспит на звання вчителя дружина повстанського отамана Якова Гальчевського Войнаровського – Марія Жуматій.
Під час визвольних змагань 1918—1921 років на Тиврівщині діяли численні загони повстанців, що боролись з більшовицькою окупацією краю. Так тут діяв і загін отамана Артема Онищука, уродженця села Соколинці. Цьому відважному провідникові національно-визвольного руху селян Брацлавщини у 1920—1921 рр., курінному Армії УНР, Валерій Марценюк присвятив історичну повість «Трагічна любов отамана Артема» про «українського патріота, підступно обманутого більшовицькою владою та жорстоко зрадженого коханою жінкою» — чекісткою Ельзою Грундман.
У 1921 році, під час Голодомору 1921-1923 р.р. Тиврів був одним з міст, населення якого отримувало допомогу від АРА.
01 вересня 2018 року в Тиврові було урочисто освячено Меморіал на честь мучеників за віру ХХ століття в Україні.
Відтоді тут у першу суботу вересня відзначається Всеукраїнський день пам’яті мучеників за віру ХХ століття, встановлений рішенням Конференції єпископів РКЦ України. На день пам’яті збираються паломники з усіх куточків України.
Станом на 2020 рік населення смт становить 3 933 ос. (у минулому — 4666 ос. на 2001 р. та 5000 на 1970 р.). Харчова промисловість, завод пластмасових виробів переданий римо-католицькій громаді, відновлений як Костел. Діє підприємство “Кобза-енергія”, металовироби. Функціонує ринок.
